滅殺除癌錠(Methotrexate, MTX)的歷史與葉酸騙子

今天來跟大家分享滅殺除癌錠(Methotrexate, MTX)的故事。

雖然應該還是有很多朋友不喜歡藥物,但是藥物其實被討厭也很可憐,它是來幫你的,可是很多人覺得它是來害人的。如果它真的幫助了你,或許應該思考一下是不是要對它好一點,開始有點喜歡它,甚至應該多多認識它。

滅殺除癌錠的起源

滅殺除癌錠(MTX)是美國的印度裔生化學家Yellapragada Subbarow所發明的,他出生於1895年,卒於1948年,享年53歲。他的一位哥哥還有一位弟弟先後因為熱帶口瘡(tropical sprue)而去世,熱帶口瘡是一種好發在熱帶地區的腸胃道疾病,引起慢性腹瀉與腸道吸收不良,合併葉酸與維生素缺乏而造成死亡。

Subbarow發現補充葉酸可以改善熱帶口瘡的症狀,於是他透過化學合成的方式,做了人造的葉酸,也就是當今的葉酸藥錠。後來Subbarow又合成出了葉酸的拮抗劑,一種長得很像葉酸但不是真的葉酸的化學物質,一開始合成出Aminopterin,爾後被改良成Methotrexate(MTX, 滅殺除癌錠)。

圖片來源:wikipedia

什麼叫做葉酸拮抗劑?(葉酸騙子)

人體內需要的蛋白質,不是吃進去什麼蛋白,就用什麼蛋白的。我們並不是直接拿雞肉的蛋白質來用,而是在腸胃道裡面把吃進去的蛋白質消化成小分子的胺基酸,再將胺基酸從小腸吸收進入血液裡面,然後拿這些小分子的胺基酸來重新組成我們人體所需的蛋白質。

人體要生成自己需要的蛋白質,是經過將細胞核裡的DNA轉錄成RNA,再將RNA轉譯成蛋白質。可以簡單想成我們身體所需要的資訊都在DNA裡面,像是一個超大的資料庫,超大的圖書館。我們需要某個蛋白質,就在圖書館裡面找到某個蛋白質的配方,把配方抄寫出來(RNA),再把抄寫出來的東西拿去工廠做出蛋白質。抄寫的過程叫做轉錄,做出來的過程叫轉譯

人體細胞在增生的時候,需要複製一套細胞的DNA。不論是要複製一套DNA或是要轉錄出RNA,DNA與RNA的成分都包含葉酸,沒有葉酸做不出來。

葉酸是DNA的原料之一

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舉個例子,媽媽懷孕的時候需要比平常多出很多倍的葉酸。這些葉酸絕大部分不是媽媽需要的而是給胎兒用的,因為胎兒需要不斷地長大,而長大的過程就是不停地細胞增生,也就需要大量的葉酸作為原料。

葉酸拮抗劑的意思是長得很像葉酸但實際上不是葉酸,也沒有葉酸的功能。所以葉酸拮抗劑是個假裝成葉酸的騙子,騙過身體將這種拮抗劑當成葉酸來用,才發現這種葉酸拮抗劑沒辦法做出DNA或RNA,而干擾細胞增生,也干擾蛋白質合成。

MTX滅殺除癌錠就是我們說的葉酸騙子。

可以想像體內如果有越多假裝自己是葉酸的葉酸騙子,就有越多細胞受騙上當,所以MTX對於抑制細胞分裂增生的效果,與劑量是有絕對關聯的。

MTX使用在化療的劑量是用在類風濕性關節炎或乾癬/乾癬性關節炎的100到1000倍,所以用在風濕病的MTX劑量很少出現血球下降的作用。

Sidney Farber醫師靈光一閃

在西元1940年代,急性淋巴性白血病仍然是無藥可醫的不治之症。

西元1903年出生的Sidney Farber醫師是哈佛大學醫學院的兒科病理學家,他發現葉酸是淋巴細胞分裂增生的必要元素,於是將當時長得很像葉酸,可以當作葉酸拮抗劑的葉酸騙子MTX,用於治療兒童的急性淋巴性白血病。

西元1947年,Sidney Farber醫師發表重要的研究成果,將MTX用於16位急性淋巴性白血病的兒童,有10位獲得不錯的治療反應。這就是淋巴病白血病開始化療的啟蒙研究,開啟MTX的藥用歷史。

Sidney Farber醫師,圖片來源:wikipedia

By Unknown photographer/artist – National Cancer Institute, AV Number: AV-6000-3214, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=5582107

醫界很快地將MTX用於其他腫瘤的治療,有一些還不錯的成果。到了西元1950年代,開始有醫師將MTX用於乾癬與類風濕性關節炎的治療,採用每個星期的低劑量MTX治療,也頗有成效。但是當時仍然不知道最佳的劑量與頻率,依舊擔心MTX可能帶來的副作用。

Michael E. Weinblatt醫師帶大家起飛囉

Many of our patients were disabled, unable to work, in wheel chairs, and had significant pain and deformity.— Michael E. Weinblatt — in 1970s.

那年代許多病人都是身體障礙、無法工作、必須坐輪椅、而且無法擺脫疼痛與關節變形。

雖然在1950年代已經有人發現MTX對類風濕性關節炎有效果,但是當時的治療主流是類固醇。

還記得許醫師在「類固醇副作用大,為什麼醫師還在用它?」提過因為類固醇得到諾貝爾物理與醫學獎是哪個時代嗎?就是西元1950年。

那時候用美國仙丹「類固醇」才是主流,還沒有太多風濕科醫師將MTX用在類風濕性關節炎,畢竟大家對MTX的印象還是一個化療藥物。即使在西元1960到1970年代一直有醫師推薦大家使用MTX,現實上用的人還是不多,大家還是滿擔心會有什麼不良反應。

除了用類固醇治療類風濕性關節炎之外,當年還會用到金鹽,就是用金子!金子可以治療類風濕性關節炎。另一種藥物是penicillamin。這兩種藥物都不算很有效,而且副作用不少,所以現代已經沒有人用這兩種藥物了。

到了1970年代末期,類風濕性關節炎的治療理論叫做金字塔理論,一開始先使用高劑量阿斯匹靈(aspirin),接著用非類固醇消炎止痛藥物(NSAID),再來是類固醇,還是不好再加上金鹽、penicillamine、必賴克廔(奎寧)、azathiorpine(安思平/移護寧)、或是最後用到cyclophosphamide(癌得星)。

然而以上這些藥物都沒有證實過會有保護關節不被侵蝕的效果,於是有了開頭Weinblatt醫師說的,那年大多的類風濕性關節炎病人都關節變形。

Michael E. Weinblatt醫師。

圖片來源:https://physiciandirectory.brighamandwomens.org/details/1535/michael-weinblatt-rheumatology_immunology_and_allergy-boston

直到西元1985年,Weinblatt醫師帶來劃時代的研究,發表在美國新英格蘭雜誌上。

189位類風濕性關節炎,18週的治療成績,證實滅殺除癌錠MTX療效明顯優於安慰劑的對照組。爾後更證明了MTX對類風濕性關節炎有保護關節延緩侵蝕的效果。

西元1990年,MTX與口服金鹽(auranofin)的療效PK研究,發現MTX在類風濕性關節炎的療效與副作用都明顯優於口服金鹽。

西元1991年其他科學家研究發現對類風濕性關節炎來說,MTX比安思平/移護寧更有效。西元1995年發現MTX加上安思平/移護寧並不比單用MTX有效。至此安思平/移護寧已經鮮少被用在治療類風濕性關節炎了。

也就是自從1985年的研究發表後,Weinblatt醫師正式帶大家進入一個新的治療時代,MTX的時代,至今MTX在類風濕性關節炎的治療上,過了三十多年還是打遍天下無敵手,一直到近二十年的生物製劑有進一步的突破,但在治療的CP值上仍遠遠落後於MTX。

結語

今天用在病人身上的藥物,是過去多少年來,全世界上多少科學家與醫師,為了突破現階段的藥物療效,為了帶給病人更好的治療成果,讓病人享有更好的生活,幫助病人解決苦痛,而投入畢生心力所發展出來的。要透過不斷的研究,面對其他醫師的質疑,在各種會議上宣揚,經過隨著時間的淬煉,在安全性上受到肯定或是治療風險可控的狀況下,才換得在醫學會的治療指引中,寫上一句「MTX為類風濕性關節炎的第一線治療」。

然後在許醫師學習的過程中透過師長的教導,直到獨當一面在門診遇到病友們,告訴你/妳目前治療上MTX是第一線的優先選擇。

MTX並非吃完後藥到病除,毫無副作用的神藥。但是醫師真的沒有想要害病人吃了會肝臟壞掉腎臟壞掉噁心想吐掉頭髮,真心為了你/妳好,請你/妳相信。

封面照片:Business vector created by pch.vector – www.freepik.com

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