奔麗生—紅斑性狼瘡治療的最佳男配角

關於B細胞與他的青春露-BAFF-B細胞活化因子

在介紹奔麗生(學名Belimumab;商品名Benlysta)之前呢,先跟大家介紹一下免疫學的基礎知識,讓大家對於奔麗生的由來有一點概念。

科普之前先介紹幾個角色,身體的白血球可以簡單分成顆粒球、單核球、淋巴球。顆粒球包括嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球,單核球從血管血液中跑到組織裡面會成為巨噬細胞或是樹突細胞,而淋巴球主要分成T細胞與B細胞。(到這邊先有個印象不要急著跳過,這只是電影開始前的角色介紹而已。)

B細胞除了以本身的形式存在之外,B細胞還可以轉職成漿細胞或是記憶B細胞。漿細胞最主要的任務是生產很多很多的抗體,抗體就是免疫球蛋白,B細胞也可以生產抗體,不過沒有漿細胞厲害就是了。而記憶B細胞就是帶著B細胞的記憶繼續活下去。

一般來說B細胞大約可以活八週,差不多是兩個月。轉職成漿細胞或是記憶B細胞後,可能活個好幾年沒有問題。

血液中淋巴球的樣子(中間),周遭黃棕色且中心偏白的較小的血球是紅血球。

Bernanke’s Crossbow, CC BY-SA 3.0 https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0, via Wikimedia Commons

B細胞的小時候

B細胞被骨髓中的幹細胞媽媽生下來後,會在骨髓裡住一陣子,骨髓是他出生的地方,是他的家。

B細胞小男孩(我們姑且設定是個小男孩)成長的過程要在家中學會辨認敵我,認識自身的細胞成分,認識本國的子民。畢竟他一生下來就是注定要當個軍人的,敵我不分會打自己人或是被自己人激怒的B細胞,會在這個階段被淘汰。

B細胞當兵的日子

長大到差不多青春期的時候,有點熟又不是太成熟的階段,B細胞會收到召集令,必須離開家門,進入血管血液中,接著前往第一站來到脾臟,脾臟相當於B細胞的新兵訓練中心。

B細胞在新訓中心是他轉大人的日子,他在這裡學習作戰技巧,學習生產抗體,並且發射抗體以對抗敵軍。在訓練的過程中會再次淘汰一批不懂用槍、打不到靶、不服從指令、會誤傷自己人的天兵們。

在B細胞轉大人的過程中,需要一種叫做「B細胞活化因子」的東西,又稱 BAFF (B-cell-activating factor),好讓B細胞繼續保持活力,得以強壯地活著,持續成長茁壯。一直到B細胞終於通過層層考驗,成為一名合格的軍人,才讓B細胞離開新兵訓練中心,下部隊到戰場去。

漿細胞是學會用機關槍的B細胞,可以大量製造抗體,火力壓制病原。

B細胞與他的青春露

B細胞跟其他的白血球一樣,要對抗入侵身體的病原體。然而B細胞要在激烈的戰場上活下去,必須依賴B細胞活化因子,這名字聽起來超像什麼青春露的,靠著青春露B細胞才能維持活力,在戰場上發揮潛能,而青春露會一路支撐著B細胞,直到B細胞變成一個熟齡大叔,或依據戰場上的需要轉職成漿細胞或記憶B細胞。

轉職成漿細胞的B細胞得學會使用機關槍及大砲,成為一名合格的槍炮兵,面對數量龐大的敵人時,可以迅速應付,殲滅敵軍。

轉職成記憶B細胞的像是升格為參謀,退到幕後,留下戰場上的寶貴經驗,日後敵軍再犯時,可以快速應變。

不管B細胞、漿細胞、或記憶B細胞,只要是還在服役的,都需要青春露活下去。BAFF來自巨噬細胞或樹突細胞生產,他們像是B細胞的醫護兵,提供BAFF給B細胞們生存下去的動能。

B細胞怎麼學壞了?

關於抗體相關的自體免疫疾病有個理論:人體每天都有細胞凋亡,或細菌病毒感染時可能會造成大量細胞死亡,如果人體無法有效率清除這些細胞的屍骨殘骸,屍骨放久了可能會變成B細胞攻擊的對象。B細胞開始辨識他們,並且產生抗體想清除他們。

通常學會攻擊自己體內成分的B細胞會進入淘汰模式,就像男孩當年長大受訓那樣。但是異常分泌的BAFF會刺激這些學壞的B細胞繼續活下去,甚至刺激他們繼續得以轉職成強大火力的漿細胞,或是升格成可以服役很久很久的記憶B細胞。

在紅斑性狼瘡患者的腎臟中、類風濕性關節炎患者的關節中、乾燥症患者的唾液腺中、以及三種疾病患者的血液裡,都發現部分病患有BAFF濃度偏高的情況,這些研究結果暗示著BAFF可能參與疾病發作的機轉。

BAFF就像是B細胞的生命之水,協助B細胞保持活力、成熟與轉職。但是太強的BAFF活性可能讓B細胞出現攻擊自己身體的反應。

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江湖人稱奔麗生

有沒有什麼可以控制BAFF的藥物呢?有的,接著為大家介紹本篇的主要角色。

自1955年羥氯奎寧被美國食藥署FDA核准使用在紅斑性狼瘡以後的56年來,唯一被核准應用於紅斑性狼瘡的新藥。2011年狼瘡治療的新星:Belimumab,江湖人稱「奔麗生」。

2011年奔麗生留名青史

自從科學家發現紅斑性狼瘡患者血液中的BAFF濃度與疾病活性的強度有正向相關後,便積極尋找可以干擾BAFF的藥物,直到葛蘭素史克藥廠(GSK)以Belimumab應用於紅斑性狼瘡患者,在2007年發表成功有效的第三期臨床試驗報告後,Belimumab便成為自1955年後,紅斑性狼瘡治療藥物史的一顆新星。

Belimumab成功通過美國食藥署核准於紅斑性狼瘡,正式躍上世界舞台,名留青史之作,是2011年發表於《Lancet》刺胳針醫學期刊的BLISS-52臨床試驗

非嚴重狼瘡腎炎或中樞神經侵犯之狼瘡患者,符合18歲以上且DNA抗體陽性條件,經過標準治療後仍呈現高疾病活性,開始加上Belimumab輔助治療52週後,疾病活性相對於對照組有顯著改善,疾病發作的情況也因Belimumab治療而減少,至於副作用部分與對照組沒有顯著差異。

此結果證實Belimumab可以作為標準治療效果不彰時的輔助治療,有顯著療效且安全性無虞。

可是狼瘡腎炎呢?

Belimumab站上歷史舞台後卻被質疑實力上好像少點什麼,畢竟四成狼瘡患者受狼瘡腎炎所苦,且嚴重狼瘡腎炎病患在治療上屬於醫生最棘手的一群。身為救世新星,難道Belimumab不應該挑戰一下狼瘡腎炎嗎?

直到2020年,Belimumab經歷無數次挫折之後,再次披上勇者披風,挑戰狼瘡腎炎成功。

2020年奔麗生再次獲獎

於2020年9月的美國頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學期刊NEJM》,刊載Belimumab在狼瘡腎炎治療上帶來的驚喜,這名為BLISS-LN的臨床試驗,讓美國食藥署FDA核准Belimumab用於狼瘡腎炎的輔助治療。

BLISS-LN為期104週,在狼瘡腎炎第3、4、5型且每日尿蛋白達到1克以上患者,60天內接受急性期藥物治療後,加入Belimumab為輔助治療,在104週後,使用Belimumab的患者中有顯著較高的比例達到腎功能不惡化且蛋白尿小於每日0.7克,表示腎功能受到藥物良好的保護,不被狼瘡所破壞。此外在安全性部分,Belimumab組與對照組相仿,沒有特別藥物安全性的顧忌。

Belimumab兩次創造狼瘡治療歷史,都是扮演最佳輔助角色。

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狼瘡治療最佳男配角奔麗生

雖然Belimumab立了兩次大功,但眼尖的人都有發現,他每次的勝利都是好那麼一點點,總是扮演一個輔助角色。曾經有研究想嘗試讓Belimumab當成主力治療藥物,但是Belimumab在主角的位置並不稱職,單槍匹馬無法取勝。

也就是說,Belimumab在狼瘡治療上獲得了兩次最佳男配角的殊榮,但是台下觀眾還是一直心心念念著最佳男主角上台的那一刻!

封面圖片:Sports photo created by freepik – www.freepik.com

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